Cáncer de mama, un tumor que no duerme y usa nuestro reloj biológico

Por el Dr. Miguel J. Beltrán García, Profesor-Investigador del Departamento de Ciencias Biotecnológicas y Ambientales de la Universidad Autónoma de Guadalajara (UAG).

Desde mi llegada a la Universidad Autónoma de Guadalajara (UAG), un tema científico que me ha sido atractivo es el cáncer; incluso estudié la carrera de Químico Farmacéutico Biólogo y la maestría en Citopatología motivado a saber más del tema. También, en lo personal he tenido pérdidas por cáncer de mama y cáncer de colon, por lo que sigo el hilo de las publicaciones especializadas y relaciono la biología y la bioquímica de las células tumorales con los modelos que estudiamos en el laboratorio.

Por ejemplo, al igual que los tumores, las plantas y las bacterias viven un estado de combinación de estrés multifactorial (exposición a ozono [O₃], CO₂, ambientes ácidos y anaeróbicos, limitación de nutrientes, sustancias químicas citotóxicas, antibióticos, pesticidas, microplásticos, etc.) informó la UAG en un comunicado.

Estas células soportan los daños que el estrés causa a través de mecanismos generales, entre estos la reparación del ADN y proteínas, el secuestro de hierro (Fe) y la prevención de la formación de especies de oxígeno reactivas (ROS), y de manera particular las células tumorales y vegetales usan el reciclamiento celular vía autofagia o auto-digestión y la supresión de la muerte celular programada o apoptosis para resistir el estrés.

El pasado 22 de junio la revista Nature, publicó un trabajo de investigación de un grupo suizo en el Instituto Federal de Tecnología (ETH) que mostró un resultado sorprendente e inesperado de la dinámica de propagación que siguen las células tumorales circulantes o CTC´s (solas o en grupos) o unidas a células blancas en muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama (segunda causa de muerte en las mujeres) o en modelos de ratón BALB trasplantados con células de cáncer de mama de ratón (NSG-4T1). Destacando que el acceso a los vasos sanguíneos ocurre durante el sueño o fase de reposo¹.  Una célula que se escapa de un tumor primario a otro tejido en nuestro cuerpo utiliza los vasos sanguíneos o linfáticos, este fenómeno conocido como la “intravasación” de las células tumorales, es el primer paso para la metástasis o diseminación, condición que se asocia a más del 90% de las muertes por tumores no detectados. De acuerdo con el estudio, casi el 80% de las CTC´s aparecieron en las muestras recolectadas a las 4 a.m. de las pacientes con cáncer, rompiendo el dogma de que los tumores envían CTC´s todo el tiempo.

En una entrevista, Nicola Aceto, investigador principal mencionó que el ritmo circadiano influye en la progresión del cáncer y que el estudio realizado asegura que los tumores despiertan cuando los pacientes duermen. El ritmo o reloj circadiano de una persona es controlado por una gran cantidad de genes que expresan moléculas especificas en un tiempo cercano a las 24 horas influyentes en el metabolismo y el sueño. En los mamíferos los principales genes que regulan el ritmo circadiano son cry (cryptocromo), clock, Bmal1, timeless y double time².

En el estudio, además, se perturbó el ritmo fisiológico del sueño de los ratones (que tienen un ritmo circadiano invertido al humano, que significa que estos animales son más activos durante la noche) cambiando el ciclo normal de luz/oscuridad provocando un efecto jet-lag. Los ratones también fueron tratados con melatonina, una hormona que regula el ciclo del sueño. Los ratones inducidos con jet-lag disminuyen hasta 282, 484 y 219 veces las CTC´s individuales, agregadas y unidas a las células blancas respectivamente comparados con los ratones del grupo control. Por el contrario, la administración de melatonina 2 horas antes de la fase de reposo aumento en todos los casos el número de CTC´s, este efecto se rescata al administrar luzindole un antagonista de los receptores de melatonina.

Por otra parte, el estudio también revela que las CTCs de los ratones colectadas durante el descanso se convirtieron en nuevos tumores favorecidos si el animal se encontraba en reposo, sugiriendo que estas células son más competentes para la metástasis. Ahora bien, un aumento de las CTC´s no necesariamente significa que el cáncer progrese y se disemine con éxito, ya que la mayoría de las CTC´s mueren en la circulación y que el comportamiento agresivo de estas células es atribuido a un subgrupo con la habilidad de hacer metástasis.

El uso de técnicas novedosas de biología molecular como la secuenciación de ARN unicelular y secuenciación masiva de ARN apoyó el descubrimiento que las células CTC´s tomadas durante la fase de reposo (4 a.m.) presentan un mayor número de genes involucrados con la mitosis y la división celular y que se expresan genes de receptores candidatos a ser regulados por el ritmo circadiano respectivamente. De los 63 genes evaluados, los investigadores encontraron que la expresión del receptor glucocorticoide y el receptor androgénico fueron mayores en los tres tipos de CTC´s analizadas al inicio de la fase activa.  Para comprobar la función de esos receptores, los ratones que fueron tratados con dexametasona (que se une a los receptores de glucocorticoides) y testosterona (que se une a los receptores de andrógenos) redujeron marcadamente las CTC´s en el momento máximo de la fase en reposo. También se encontró que la administración de insulina durante la fase de reposo disminuye la intravasación de CTC´s y disminuye la proliferación de las células de cáncer de mama, contario a lo que ocurre en la fase activa. Los hallazgos indican que la proliferación e intravasación de las células de cáncer de mama están dictadas por oscilaciones diarias de hormonas clave reguladas por el ritmo circadiano.

Ahora bien, “el sueño no es el enemigo”, considera Aceto. Los hallazgos de este trabajo de investigación no indican que debes “dormir menos” o “no dormir”. Algunos estudios han demostrado que las personas que tienen cáncer y que duermen menos de 7 horas por noche tienen un mayor riesgo de morir³. La razón por la que las células de cáncer de mama en los seres humanos son más activas para entrar en el torrente sanguíneo por la noche, dependen sin duda de una gran cantidad de factores que aún deben ser explorados.

Este hallazgo quizá es la punta del iceberg que involucra la metastasis y los ritmos circadianos, hormonas y la melatonina, molécula que también ha sido considerada como un tratamiento para detener algunos tipos de cáncer^4,5. Se necesitan más estudios para desenredar la compleja red de mecanismos moleculares que conecta al ritmo circadiano y el cáncer.

Información para consultar:
¹Diamantopoulou et al., 2022.  The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep. Nature 607:156-162. doi. 10.1038/s41586-022-04875-y
²Abe et al., 2022. Rhythmic transcription of Bmal1 stabilizes the circadian time keeping system in mammals. Nature Communications 13:4652. doi. 10.1038/s41467-022-32326-9
³Papantoniou et al., 2021. Sleep duration and napping in relation to colorectal and gastric cancer in the MCC- Spain study. Scientific Report 11:11822. doi. 10.1038/s41598-021-91275-3.
⁴Davoodvandi et al., 2022. Melatonin and cancer suppression: insights into its effects on DNA methylation. Cellular & Molecular Biology Letters. 27,735. doi. 10.1186/s11658-022-00375-z
⁵Targhazeh et al., 2022. Oncostatic activities of melatonin: roles in cell cycle, apoptosis and autophagy. Biochimie 200, 44-59.  doi. 10.1016/j.biochi.2022.05.008